Cadenas de insulina y vía WNT.

LA INSULINA Y SU SEÑALIZACIÓN: MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL Y EFECTOS METABÓLICOS

1. RECEPTOR DE LA INSULINA

El receptor de la insulina es un receptor extracelular acoplado a enzima con actividad tirosina quinasa.

El receptor está formado por dos subunidades α y dos unidades β.Ambos tipos de subunidades son sintetizadas de un pro-receptor único codificado por un gen localizado en el cromosoma 19. La proteína sintetizada es rota en dos partes formando una subunidad alfa y una subunidad β. Dos subunidades β se insertan en la membrana celular y están unidas a las subunidades alfa mediante enlaces de disulfuro. Las subunidades alfa se encuentran en el lado extracelular de la membrana. Las subunidades alfa se unen entre sí mediante puentes disulfuro, pero, también están a su vez unidas a las subunidades β por enlaces disulfuro, de modo que la molécula forma un solo complejo heterotetramérico. Las unidades β son las que poseen la actividad quinasa.

2. TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL

Cuando la insulina llega al torrente sanguíneo, viaja por todo el cuerpo hasta llegar a las células diana que contienen receptores especiales para la insulina. La insulina es captada por las subunidades α uniéndose al extremo N-terminal y produce un cambio conformacional en la proteína, lo cual hace que las subunidades β tengan mayor afinidad por el ATP (actividad quinasa).

Una vez que la insulina interacciona con su receptor y éste es activado, una molécula de fosfato se combinará con el aminoácido tirosina. Esto va a poder seguir diferentes cascadas de señalización. Principalmente hay dos vías de transducción activadas por la acción de la insulina:

-        Vía de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K): metabolismo de la glucosa y de los lípidos.

-        Vía de las quinasas activadas por mitógenos (MAP quinasas): regulación en la síntesis de proteínas.

3. VÍAS DE SEÑALIZACIÓN Y EFECTOS METABÓLICOS
3.1 VÍA DE SEÑALIZACIÓN DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASA (PI3K)

La vía de la PI3K es el principal mecanismo por el que la insulina ejerce sus funciones en el metabolismo de la glucosa y de lípidos.

El receptor fosforilado hace que se incorpore fosfato a otra molécula llamada IRS-1 (sustrato 1 del receptor de insulina). El IRS-1 fosforilado, a su vez, se une a varias proteínas llamadas ‘Proteínas SH2’. Una de las proteínas SH2 es la Fosfatidil-Inositol-3 Kinasa (PI3K) a la cual fosforila y se forma el complejo [IRS-1 PI3K] .

3.1.1 APOPTOSIS

La activación de Akt controla la supervivencia celular a través de la fosforilación de las dianas que dependen de ella, con el resultado neto del incremento en la supervivencia celular, proliferación, crecimiento у metabolismo. Las dianas para la activación de Akt pueden ser clasificadas en tres grupos distintos: proteínas apoptóticas, factores de transcripción у proteínas-quinasas. Akt fosforila directamente dos proteínas apoptóticas, BAD у caspasa 9, inhibiendo su actividad apoptótica у promoviendo por tanto la supervivencia celular.

3.1.2 SÍNTESIS DE GLUCÓGENO

Cuando llega la insulina a las células del hígado y se une a su receptor se activa la vía de la PI3K que producirá la translocación de GLUT2 y como consecuencia la entrada de glucosa al interior de la célula. Esta glucosa va a entrar en la vía de la glucólisis pero va a ser catalizada por la glucoquinasa fosforilándola y produciendo glucosa-1-fosfato que mediante la activación por UTP va a poder unirse al extremo de una cadena de glucógeno gracias a la acción catalítica de la glucógeno sintetasa (previamente fosforilada por la GSK3). De este modo se va a producir la glucogenogénesis, es decir, el almacenamiento de la glucosa en exceso en forma de glucógeno en el interior de las células hepáticas.

3.1.3 TRANSLOCACIÓN DE GLUT4 A LA MEMBRANA PLASMÁTICA

En el tejido adiposo y muscular, la insulina promueve la translocación del transportador de glucosa GLUT4 de compartimentos intracelulares a la membrana plasmática, por una vía que depende de la activación de PI3K y de la quinasa Akt. Evidencias recientes indican que el tráfico de GLUT4 a la membrana plasmática depende de varios mecanismos entre los que se encuentra la participación de la AS160 (la cual contiene un dominio Rab/GAP). AS160 (sustrato de Akt de 160 KDa) es una proteína que en su estado no fosforilado y activo regula negativamente la actividad de las proteínas G pequeñas Rab, las cuales participan en el tráfico vesicular de GLUT4, inhibiendo la exocitosis basal del transportador. AS160 es sustrato de Akt, y cuando es fosforilada por Akt, AS160 se inhibe, por lo que se incrementa el tráfico-dependiente de Rab del transportador GLUT4 a la membrana plasmática.

En años recientes fue descrita en adipocitos una vía de transporte de glucosa independiente de PI3K, e involucra a la proteína Cbl y a las proteínas adaptadoras APS y CAP. La formación de un complejo proteico entre APS/CAP/Cbl, permite la fosforilación de ésta última proteína por el IR. El complejo CAP/Cbl fosforilado se disocia del IR y a través de CAP interactúa con la flotilina en microdominios de la membrana plasmática conocidos como balsas lipídicas (lipid rafts), en donde Cbl recluta al complejo proteico CrkII-C3G. C3G activa a la proteína TC10, proteína G pequeña, miembro de la familia de Rho, la cual al parecer lleva a la translocación de GLUT4.

Por otra parte, la activación de las PKCs atípicas λ y ζ inducida por la insulina también las involucra en favorecer el transporte de glucosa inducido por la insulina. Se ha descrito que la activación de PKC- λ/ζ podría darse río abajo de PI3K y de TC10, es decir, podrían ser proteínas en donde convergen ambas vías de señalización involucradas en el trasporte de glucosa. Por un lado, se ha sugerido que ambas PKCs pueden asociarse con PDK1 cuando ésta se ancla al PIP3 generado por la acción de PI3K, induciendo la fosforilación en los residuos de Thr402/Thr410 en el asa de activación de PKC. Por otra parte, cuando TC10 es activado interacciona con el complejo PKC atípica/Par6/ Par3, lo que induce el reclutamiento de ambas PKCs en la membrana plasmática donde son activadas. Par3/Par6 son dos proteínas de andamiaje recientemente descritas como proteínas que interaccionan con PKC-λ/ζ, y que en complejo participan en mediar varias de las funciones celulares de la PKC. Finalmente, podemos decir que independientemente de la vía que lleve a la activación de PKC-λ/ζ, ambas contribuyen de manera significativa a la translocación de GLUT4 inducida por la insulina.

3.1.4 SÍNTESIS DE PROTEÍNAS

La cascada de la PI3K incluye a quinasas de serina que median la respuesta de la insulina, incluyendo a mTOR la cual regula la síntesis proteica a través de las vías de p70S6K/S6 y 4EBP1/eIF4.

La 4E-BP1 es una inhibidora del factor de iniciación de la traducción proteica conocida como eIF4E y cuando la 4E-BP1 es fosforilada, la eIF4E es liberada y puede unirse a la eIF4G, la cual está también bajo el control de la mTOR y combinada a la eIF4A, forma el complejo eIF4F; y la fabricación de este complejo es necesario para continuar la etapa de iniciación de la traducción del mRNA en proteína.

La mTOR también activa al p70S6k, que estimula la iniciación de la traducción así como la elongación de la síntesis proteica por diferentes mecanismos; la p70S6k  cuando es activada, fosforila e inactiva la enzima quinasa del factor de elongación 2 (eEF2K), lo que permite que el eEF2 sea activado promoviendo la elongación. Por lo tanto, la hiperfosforilación de la p70S6k y estimula la síntesis proteica.

3.1.5 SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

La síntesis de ácidos grasos se produce cuando ya se han satisfecho las necesidades energéticas de la célula y la concentración de sustratos oxidables es elevada. La insulina es la que interviene en este proceso puesto que es gracias a ella que entra la glucosa a las células para que se produzca la glucólisis y así conseguir energía y otros sustratos oxidables como acetil-CoA.

Casi toda la síntesis de ácidos grasos tiene lugar en las células hepáticas mientras que una mínima parte se realiza en los propios adipocitos. En el hígado, una vez sintetizados son transportados a las células del tejido adiposo.

Las grandes cantidades de acetil-CoA van a favorecer que se active la enzima acetil-CoA carboxilasa la cual conlleva a la producción de malonil-CoA, quien va a estar encargada de inhibir a la enzima acil-carnitin-transferasa 1 y como consecuencia inhibir la β-oxidación. Esto hace que no se liberen ácidos grasos hacia la sangre.

La síntesis se produce en el citosol a partir de acetil-CoA (2 carbonos) de origen mitocondrial. Esta molécula procede del catabolismo de los glúcidos, de la β-oxidación de los ácidos grasos y del catabolismo de los aminoácidos. Este primer acetil-CoA sirve de iniciador. Los demás acetil-CoA no pueden añadirse directamente, sino que deben activarse transformándose en una molécula de malonil-CoA (3 carbonos). El nuevo carbono añadido procede de un ión bicarbonato disuelto (HCO3-). La unión de malonil-CoA al acetil-CoA origina una molécula de cuatro átomos de carbono y la liberación de un CO2. Después se producen dos hidrogenaciones mediante gasto de NADPH. Se obtiene así un ácido graso activado de cuatro átomos de carbono.

Todo este proceso está catalizado por un conjunto de enzimas unidas, que forman el complejo ácido graso sintetasa (SAG). La unión repetida de moléculas de malonil-CoA permite que se añadan dos carbonos en cada ocasión, formándose una larga cadena con un número par de carbonos. El ácido graso así formado generalmente es el ácido palmítico, de 16 átomos de carbono.

3.1.6 ACTIVACIÓN DE LA GLUCÓLISIS E INHIBICIÓN DE LA GLUCONEOGÉNESIS

La insulina una vez que se une a su receptor va a poder hacer que entre glucosa a la célula mediante la translocación de un transportador de glucosa. En el hígado, el transportador es GLUT2. Dado que en el hígado se da principalmente la gluconeogénesis va a existir una pequeña vía de activación de la glucolisis e inhibición de la gluconeogénesis ya que ambos procesos metabólicos no pueden darse al mismo tiempo. La glucosa que entra a la célula lo que va a hacer al llegar al segundo punto de control de la glucólisis ya convertida en fructosa-6-fosfato, es ser catalizada por la fosfofructo quinasa fosfatasa, que al estar desfosforilada actúa como quinasa transformando la fructosa-6-fosfato en fructosa-2,6-bifosfato. Esta molécula activa a la enzima fosfofructoquinasa 1 que produce la fosforilación de fructosa-6-fosfato produciendo fructosa-1,6-bifosfato. La presencia de fructosa-1,6-bifosfato inhibe a la fructosa-1,6-bifosfatasa. De este modo se inhibe la gluconeogénesis y se activa la glucólisis.

3.2 VÍA DE SEÑALIZACIÓN DE LAS MAP QUINASAS

Esta vía interviene en la regulación de la síntesis de proteínas y enzimas que principalmente van a regular el metabolismo. La fosforilación en residuos de Tyr del dominio citoplasmático del IR, promueve la asociación de la proteína Shc, la cual une al complejo Grb2/SOS; SOS es un factor recambiador de nucleótidos de guanina (GEF), capaz de activar a Ras. La activación de Ras (GTP-Ras) inicia el encendido de la cascada de las map quinasas. GTP-Ras se une y activa a Raf-1 que subsecuentemente lleva a la fosforilación y activación de la vía, que involucra el reclutamiento y activación de MEK (también llamada quinasa de MAP quinasa) y de las ERK1 (quinasa regulada extracelularmente 1) y ERK2. Alternativamente a esta vía de señalización que lleva a la activación de las ERK1 y ERK2 (conocidas genéricamente como MAP quinasas), la insulina es capaz de activar a estas proteínas por una vía independiente de Shc, pero que depende de la activación del IRS (sustrato del receptor de insulina). Una vez activo IRS, une al complejo Grb2/SOS y a partir de este punto la secuencia de activación de proteínas es la misma que se describió para Shc. Las MAP quinasas tienen una amplia gama de sustratos potenciales, incluyendo factores de transcripción y otras quinasas, que participan principalmente en la regulación de la expresión genética en tejidos sensibles a la insulina pero no en la regulación del transporte de glucosa.

VIA WNT

Las vías de señalización Wnt son una clasificación de las vías de transducción de señales biológicas que regulan el desarrollo embrionario y otros procesos biológicos clave. Ellos son altamente conservados y pueden ser encontradas en vertebrados e invertebrados. La activación de la señalización de Wnt está mediada a través de la unión de un ligando Wnt-proteína a una familia de receptores Frizzled, que pasa la señal biológica a la proteína Dishevelled. Los tres mejores vías de señalización Wnt caracterizados son la vía canónica de Wnt, vía la polaridad celular planar no canónica y no canónica vía de calcio/Wnt. Todas las vías de señalización de Wnt son ejemplos de cualquiera de señalización paracrina o autocrina.

Esta vía fue identificado por primera vez primera por su papel en el desarrollo del cáncer, pero desde entonces ha sido reconocida por su función en la creación de los patrones normales del desarrollo embrionario. Estos procesos incluyen embrionarias patrón del cuerpo del eje, la especificación del destino celular, la proliferación celular, y la migración celular. Esta vía es clínicamente importante, ya que las mutaciones en sus componentes pueden conducir a una variedad de cánceres y enfermedades tales como cáncer de mama, cáncer de próstata, el glioblastoma, la diabetes de tipo II, y varios otros.

Proteínas de señalización Wnt

Las proteínas Wnt son una familia diversa de glicoproteínas de señalización de lípidos modificados que son secretadas 350-400 aminoácidos de longitud. El tipo de modificación de lípidos que se produce en estas proteínas es palmitoilación de cisteínas en un patrón conservado de 23-24 residuos de cisteína. En la señalización de Wnt, estas proteínas actúan como ligandos para activar las diferentes vías de Wnt a través de rutas paracrina y autocrina.

Estas proteínas también están altamente conservadas entre las especies. Se pueden encontrar en ratones, seres humanos, Xenopus, pez cebra, Drosophila, y muchos otros.

Fundación de la señalización de Wnt

La señalización de Wnt se inicia cuando una de las proteínas Wnt se une el extremo N-terminal rica en cisteína extra-celular de dominio de un receptor de la familia Frizzled. Estos receptores abarcan la membrana plasmática siete veces y constituyen una familia distinta de receptores acoplados a proteína G. Sin embargo, para facilitar la señalización de Wnt, co-receptores también puede ser necesaria junto con la interacción entre la proteína y el receptor de Wnt Fz. Los ejemplos incluyen las lipoproteínas de proteína receptor relacionado -5/6, receptor de la tirosina quinasa, y ROR2. Tras la activación del receptor, se envía una señal a la fosfoproteína Dishevelled, que se encuentra en el citoplasma. Esta señal se transmite a través de una interacción directa entre Fz y DSH. Dsh proteínas están presentes en todos los organismos y todos ellos comparten los siguientes dominios de proteínas altamente conservadas: un DIX dominio amino-terminal, un dominio central PDZ, y un dominio carboxi-terminal de DEP. Estos dominios diferentes son importantes porque después de DSH, la señal de Wnt puede ramifican en varias vías diferentes y cada vía interactúa con una combinación diferente de los tres dominios.

Caminos canónicos y no canónicos

Los tres mejores vías de señalización Wnt caracterizados son la vía canónica de Wnt, la polaridad celular planar vía no canónica y la vía no canónica Wnt/Ca2. Como su nombre indica, estas vías pertenecen a una de dos categorías: los canónicos o no canónico. La diferencia entre estas dos categorías es la presencia o ausencia de-catenina. La vía Wnt canónica implica-catenina, mientras que las vías no canónicos funcionan independientemente de ella.

 La vía Wnt canónica

La vía Wnt canónica es la vía Wnt que provoca una acumulación de-catenina en el citoplasma y su eventual translocación en el núcleo para actuar como un coactivador transcripcional de los factores de transcripción que pertenecen a la familia TCF/LEF. Sin la señalización de Wnt, la-catenina no se acumularía en el citoplasma desde un complejo destrucción normalmente degradarlo. Este complejo de destrucción incluye las siguientes proteínas: Axin, poliposis adenomatosa coli, la proteína fosfatasa 2A, glucógeno sintasa quinasa 3 y la caseína quinasa 1 bis. Se degrada-catenina por la orientación para la ubiquitinación, que posteriormente se envía a la proteasoma a ser digeridos.

Sin embargo, tan pronto como Wnt se une Fz y LRP-5/6, la función compleja destrucción se altera. Esto es debido a Wnt causando la translocación de tanto un regulador negativo de Axin y la destrucción complejo a la membrana plasmática. Este regulador negativo se convierte localiza en la cola citoplásmica de LRP-5/6 - fosforilación por otras proteínas en el complejo destrucción posteriormente se une Axin a esta cola también. Axin se de-fosforilada y su estabilidad y los niveles disminuyen. DSH entonces se activa a través de la fosforilación y su dominios PDZ DIX e inhibir la actividad de GSK3 de la destrucción del complejo. Esto permite que se acumule-catenina y localizar al núcleo y posteriormente inducir una respuesta celular a través de la transducción de genes junto con los factores de transcripción TCF/LEF.

 La vía de la polaridad celular plana no canónico

La vía de la polaridad celular planar no canónica es una de las dos vías de Wnt que no esté relacionado-catenina. No utiliza LRP-5/6 como su co-receptor y se cree que utilizar NRH1, Ryk, PTK7, o ROR2. Al igual que en la vía Wnt canónica, la vía de PCP se activa a través de la unión de Wnt a Fz y su co-receptor. El receptor, se movilizan las DSH, que utiliza su dominios PDZ y DEP para formar un complejo con activador asociado Dishevelled de morfogénesis-1. Daam1 a continuación, activa la pequeña proteína G Rho a través de un factor de intercambio de guanina. Rho activa Rho-quinasa asociada, que es uno de los principales reguladores del citoesqueleto. DSH también forma un complejo con rac1 y media la profilina de unión a la actina. Rac1 activa JNK y también puede conducir a la polimerización de la actina. Profilin de unión a la actina puede dar lugar a la reestructuración del citoesqueleto y la gastrulación.

 La vía/calcio Wnt no canónica

La vía/calcio Wnt no canónica es la otra vía Wnt que no estimula la acumulación de-catenina. Su papel es el de ayudar a regular la liberación de calcio desde el retículo endoplásmico, para controlar los niveles de calcio intracelular. Al igual que otras vías de Wnt, tras la unión del ligando, el receptor Fz activado interactúa directamente con DSH y activa dominios específicos DSH-proteína. Los dominios implicados en la señalización de Wnt/calcio son los dominios PDZ y DEP. Sin embargo, a diferencia de otras vías de Wnt, el receptor Fz también interactúa directamente con una proteína G trimérica. Esta co-estimulación de DSH y la proteína G pueden conducir a la activación de cualquiera de PLC o la PDE específica de GMPc. Si se activa la PLC, la PIP2 componente de la membrana plasmática se escinde en DAG e IP3. Cuando IP3 se une a su receptor en la sala de emergencias, el calcio es liberado. Aumento de las concentraciones de calcio y DAG pueden activar Cdc42 a través de la PKC. Cdc42 es un importante regulador de la adhesión celular, la migración, y la separación del tejido. El aumento de calcio también activa la calcineurina y CaMKII. Calcineurina induce la activación del factor de transcripción NFAT, que regula ventral del patrón. CamKII activa TAK1 y NLK quinasa, lo cual puede interferir con TCF /-catenina de señalización en la vía Wnt canónica. Sin embargo, si la PDE se activa, la liberación de calcio desde el RE se inhibe. PDE mediador de esto a través de la inhibición de la PKG, que posteriormente causa la inhibición de la liberación de calcio.

Otras vías

Junto con las tres vías, la señalización de Wnt regula también un número de otras vías de señalización que no han sido tan ampliamente dilucidado. Uno de tales vía incluye la interacción entre Wnt y GSK3 - Durante el crecimiento celular, Wnt puede inhibir la GSK3 con el fin de activar mTOR en la ausencia de-catenina. Sin embargo, Wnt también puede servir como un regulador negativo de la mTOR través de la activación de la TSC2 supresor tumoral, que está regulado positivamente a través de DSH y GSK3 interacción. Durante la miogénesis, Wnt se ha demostrado que utilizar PKA y CREB para activar los genes MyoD y Myf5. Wnt también se ha visto actuar en conjunto con Ryk y Src para permitir la regulación de las neuronas repulsión durante la guía axonal. Wnt regula la gastrulación, cuando CK1 sirve como un inhibidor de la Rap1-GTPasa con el fin de modular el citoesqueleto durante la gastrulación. Además la regulación de la gastrulación se logra cuando Wnt utiliza ROR2 junto con el CDC42 y la vía de JNK para regular la expresión de PAPC. DSH también puede interactuar con aPKC, Par3, PAR6, y LGL con el fin de controlar la polaridad celular y el desarrollo microtúbulos del citoesqueleto. Mientras que estas vías se superponen con los componentes asociados con el PCP y la señalización de Wnt/calcio, que se consideran vías distintas, ya que producen enteramente diferentes respuestas.

Regulación

Con el fin de asegurar el correcto funcionamiento, la señalización de Wnt se regula constantemente en varios puntos a lo largo de sus vías de señalización. Por ejemplo, como se mencionó anteriormente, las proteínas Wnt son palmitoylated. El puercoespín proteína se ha demostrado estar involucrados en este proceso palmitoilación, lo que significa que ayuda a regular cuando el ligando Wnt es secretada por la determinación de cuando está completamente formado. La secreción de la proteína Wnt es controlado adicionalmente con proteínas tales como wntless y uniformidad interrumpido y complejos tales como el complejo retromer. Tras la secreción, el ligando también puede ser impedido de llegar a su receptor a través de la unión de ciertas proteínas, tales como los estabilizadores Dally y glipicano 3, que inhiben la difusión. En el receptor Fz, la unión de proteínas distintas de Wnt puede antagonizar la señalización. Antagonistas específicos incluyen Dickkopf factor Wnt inhibidor 1, secretada proteínas relacionadas Frizzled, Cerebrus, FRZB, Wise y SOST. Todos estos constituyen inhibidores de la señalización de Wnt, sin embargo, otras moléculas han demostrado que actúan como activadores así. Por ejemplo, Norrina y R-Spondin2 se han mostrado para activar la señalización de Wnt en ausencia de ligando Wnt. Interacciones con entre vía de señalización también se ha visto para regular las diferentes vías de Wnt. Como se mencionó anteriormente, esto se ha visto en el caso de la vía/calcio Wnt, que inhibe la TCF /-catenina de señalización de la vía Wnt canónica.

El desarrollo embrionario

La señalización de Wnt desempeña un papel crítico en el desarrollo embrionario de una variedad de organismos. Se detecta en vertebrados e invertebrados, incluyendo a los humanos, ranas, peces cebra, C. elegans, Drosophila, y muchos otros. Se conoce primero a estar involucrados en la polaridad de segmento de Drosophila, donde ayuda a establecer polaridades anterior y posterior, sin embargo, lo ha hecho desde entonces ha implicado en numerosos otros procesos de desarrollo. Como su función en Drosophila sugiere, que desempeña un papel clave en la formación del eje del cuerpo, en particular la formación de los ejes anteroposterior y dorsoventral. También participa en la inducción de la diferenciación celular para pronta formación de órganos importantes como los pulmones y los ovarios. Wnt asegura aún más el desarrollo de estos tejidos específicos a través de una adecuada regulación de la proliferación celular y la migración. Estas son sólo algunas de las funciones de Wnt, pero demuestran que las numerosas funciones de señalización de Wnt se pueden dividir en una de las siguientes categorías: patrones eje, la especificación del destino celular, la proliferación celular y la migración celular.

 Patrón Axis

En el desarrollo embrionario temprano, la formación de los ejes principales del cuerpo es un paso crucial en el establecimiento del plan de cuerpo general de cada organismo en particular. Los diferentes ejes son el eje anteroposterior, dorsoventral eje y el eje derecha-izquierda. La señalización de Wnt pueden estar implicados en la formación de los ejes anteroposterior y dorsoventral. Actividad de señalización de Wnt en el desarrollo anterior-posterior se puede ver en varios organismos, incluyendo mamíferos, peces y ranas. En los mamíferos, la línea primitiva y otros tejidos circundantes producen los compuestos Wnts morfogenéticas, BMP, FGF, ganglionar y el ácido retinoico para establecer la región posterior a finales de gástrula. Estas proteínas forman gradientes de concentración y las áreas de su mayor concentración establecen la región posterior y las áreas de su concentración más baja indican la región anterior. En los peces y ranas,-catenina producida por la señalización de Wnt canónica provoca la formación de centros de organización, que, junto con las BMP, provoca la formación posterior. La participación de Wnt en la formación del eje dorsoventral se puede ver en la actividad de la formación del organizador de Spemann, que establece la región dorsal. Canónica de Wnt de señalización de producción-catenina induce la formación de este organizador a través de la activación de los genes individuales y Siamois.

La señalización de Wnt también está implicado en la formación del eje de partes específicas del cuerpo y los sistemas de órganos que son una parte del desarrollo posterior. En los vertebrados, sonic hedgehog y Wnt de señalización gradientes morfogenéticos establecen el eje dorsoventral del sistema nervioso central durante el tubo neural patrón axial. Alta de señalización Wnt establece la región dorsal, mientras que la señalización de Shh alta indica en la región ventral. Wnt también está involucrado en la formación dorsal-ventral del sistema nervioso central a través de su participación en la orientación axón. Proteínas Wnt guiar los axones de la médula espinal en una dirección anterior-posterior. Wnt también está implicado en la formación del eje dorsal-ventral extremidad. Específicamente, Wnt7a ayuda a producir el patrón dorsal de la extremidad en desarrollo.

 La proliferación celular

A fin de tener la diferenciación de masa de células necesarias para formar los tejidos celulares específicos de diferentes organismos, una proliferación o el crecimiento celular, de las células madre embrionarias deben tener lugar. Este proceso está mediado a través de la señalización de Wnt canónica, lo que aumenta el nivel nuclear y citoplásmica de-catenina. Este aumento en la proliferación se empareja directamente con la diferenciación celular ya que como las células madre proliferan, se diferencian en los tejidos específicos que son inducidos a llegar a ser. Esto permite que para el crecimiento y el desarrollo de sistemas de tejidos específicos global durante el desarrollo embrionario. Esto es evidente en los sistemas tales como el sistema circulatorio donde Wnt3a conduce a la proliferación y expansión de las células madre hematopoyéticas necesarios para la formación de glóbulos rojos.

 La migración celular

La migración celular durante el desarrollo embrionario permite el establecimiento de los ejes del cuerpo, formación de tejido de inducción, extremidad, y varios otros procesos. La señalización de Wnt se ha demostrado que ayuda a mediar en este proceso, particularmente durante la extensión convergente. La investigación ha demostrado que la señalización tanto de la vía de Wnt PCP y vía Wnt canónica se requiere para la extensión convergente adecuada durante la gastrulación. Extensión convergente se regula además por la vía/calcio Wnt, que bloquea la extensión convergente cuando se activa. La señalización de Wnt también induce la migración celular en las etapas posteriores del desarrollo a través del control del comportamiento de la migración de neuroblastos, células de la cresta neural, miocitos y células traqueales.

La señalización de Wnt también está involucrado en otro proceso de migración de clave conocida como la transición epitelial-mesenquimal. Este proceso es lo que permite a las células epiteliales que se transforman en células mesenquimales para que ya no se mantienen en su lugar en la laminina. Se trata de una regulación a la baja de las cadherinas para que las células se pueden separar de la laminina y migrar. La señalización de Wnt es un inductor de la EMT, en particular en el desarrollo mamario.

Sensibilidad a la insulina

La insulina es una hormona peptídica que participan en la homeostasis de la glucosa dentro de ciertos organismos. Específicamente, que conduce a la regulación positiva de los transportadores de glucosa en la membrana celular con el fin de aumentar la absorción de glucosa desde el torrente sanguíneo. Este proceso se ha demostrado que está mediado por la activación de la señalización de Wnt /-catenina. El efecto que la señalización Wnt tiene sobre la actividad de la insulina es que aumenta la sensibilidad de una célula a la insulina. Wnt10b es una proteína Wnt que se ha demostrado que aumenta esta sensibilidad, particularmente en las células del músculo esquelético.