Patologías de la membrana celular.

ALTERACIONES EN LAS PROTEÍNAS DE LA MENBRANA

Se deben principalmente a alteraciones en las proteínas que forman parte de la membrana.

1.            Proteínas de transporte

2.            Proteínas receptoras

3.            Proteínas de contacto

4.            Proteínas que son canales iónicos

1. Alteraciones en las proteínas de transporte: Síndrome de Fanconi, raquitismo, osteomalacia.

SÍNDROME DE FANCONI

El síndrome de Fanconi es un defecto generalizado del transporte de aminoácidos, glucosa, fosfato, ácido úrico, sodio, potasio, bicarbonato y proteínas del túbulo proximal. Los enfermos presentan multitud de anomalías de laboratorio, como acidosis tubular proximal, glucosuria con glucosa sérica normal, hipofosfatemia, hipouricemia, hipopotasemia, aminoaciduria generalizada y proteinuria de bajo peso molecular.

La pérdida de estos compuestos puede causar problemas tales como: insuficiencia en el desarrollo, disminución de la mineralización ósea (raquitismo) y mineralización ósea anormal (osteomalacia).

2. Alteraciones en proteínas receptoras: existe gran cantidad de enfermedades por esta causa.

ACONDROPLASIA

La acondroplasia es la causa más común de enanismo. Es un trastorno genético del esqueleto óseo. Se debe a mutaciones del gen que codifica el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos. El receptor 3 es una proteína que se encuentra en la membrana celular y que contiene a la tirosincinasa que es una enzima que actúa en la tiroides.

El receptor necesita al Factor de crecimiento de fibroblastos que es otra proteína, para poder activarse y decepcionar a la tirosincinasa. Pero el receptor 3 al alterarse no puede cumpir su trabajo, y se produce la acondroplasia.

HIPERCOLESTEROLEMIA

Trastornó hereditario que se trasmite como rasgo dominante y se caracteriza por presentar un nivel elevado de colesterol en suero, xantomas tendinosos y signos precoces de arteriosclerosis especialmente de tas arterias coronarias. Se debe a mutaciones en el gen codificante de un receptor LDL (low density lipoprotein).

En la hipercolesterolemia familia tipo IIA solo se encuentra elevada las proteínas de baja densidad, mientras que en hipercolesterolemia tipo IIB estas aumentadas las lipoproteínas de baja densidad.

MIASTENIA GRAVIS

Es una enfermedad neuromuscular crónica autoinmune, que produce debilidad de los músculos controlados por la voluntad, debilidad que aumenta con la actividad y disminuye con el reposo.

Normalmente, cuando los impulsos recorren el nervio, las terminaciones nerviosas secretan una sustancia neurotransmisora llamada acetilcolina. La acetilcolina se desplaza a través de la sinapsis neuromuscular, y se adhiere a los receptores de acetilcolina, en la membrana post-sináptica. Los receptores se activan y generan una contracción del músculo.

En la miastenia gravis, los anticuerpos bloquean, alteran, o destruyen los receptores de acetilcolina en la unión neuromuscular, lo cual evita que ocurra la contracción muscular. Estos anticuerpos son producidos por el propio sistema inmunitario del cuerpo. Por ende, la miastenia gravis es una enfermedad autoinmune, porque el sistema inmunitario, que normalmente protege al cuerpo de organismos externos, se ataca a sí mismo por error.

3.   Alteraciones en proteínas de contacto: principalmente se manifiesta con el cáncer.

CÁNCER

Es un conjunto de enfermedades en las cuales el organismo produce un exceso decélulas malignas (conocidas como cancerígenas o cancerosas), con crecimiento y división más allá de los límites normales, (invasión del tejido circundante y, a veces,metástasis). La metástasis es la propagación a distancia, por vía fundamentalmentelinfática o sanguínea, de las células originarias del cáncer, y el crecimiento de nuevostumores en los lugares de destino de dicha metástasis. Estas propiedades diferencian a los tumores malignos de los benignos, que son limitados y no invaden ni producen metástasis.

En las células cancerosas hay ausencia de acoplamiento y esto produce incapacidad para comunicarse con células normales. Se presume que las células cancerosas tienen un defecto genético que interrumpe el paso de las moléculas que controlan el crecimiento.

4.   Alteraciones en proteínas que son canales iónicos:

Las alteraciones en las funciones de los canales iónicos pueden conducir a graves enfermedades del sistema nervioso o del sistema muscular, incluyendo al corazón.

el conjunto de estas enfermedades relacionadas con los canales iónicos se denominan canalopatías o canalopatologías.

CANALOPATÍAS

La función principal de los canales iónicos es la conducción, reconocimiento y la selección de iones específicos. El potencial de reposo de las neuronas y los potenciales de acción encargados de la conducción de los impulsos se generan mediante corrientes y canales iónicos. Gran parte de los canales iónicos se comportan como una puerta, lo que quiere decir que pueden cambiar su conformación y estar abiertos o cerrados a la conducción de iones.

Los trastornos de los canales iónicos (llamados también canalopatías) son causa de un número cada vez mayor de enfermedades del sistema nervioso (cuadro 360-1). Muchas se deben a mutaciones en los genes de un canal iónico y son causados por autoanticuerpos contra las proteínas de dicho canal. Por ejemplo, la fibrosis quística.

Otras enfermedades son debido a alteraciones de canales de Sodio o Potasio en el sistema nervioso (Ej, epilepsias, son cuadros febriles, episodios atáxicos, etc), músculos (Ej. Miotonías) incluyendo al músculo cardíaco. (Ej. Arritmias), la lista suma y sigue incrementándose día a día.

FIBROSIS QUÍSTICA

Es un trastorno monogénico que se presenta como una enfermedad multiorgánica.Causada por una proteína anormal, que no permiten el ingreso y salida normales del cloruro (que, junto con el Sodio forman la sal) de ciertas células, incluidas las que revisten los pulmones y el páncreas. En consecuencia estas células producen una secreción mucosa y pegajosa y otras secreciones. La mucosidad obstruye los pulmones y causa problemas de respiración. Las personas afectadas también suelen tener infecciones en los pulmones, que terminan y contribuyen a una muerte prematura.  Esta enfermedad se caracteriza por una infección crónica de las vías respiratorias que finalmente conduce a bronquiectasias y bronquiolectasias, insuficiencia pancreática exocrina y disfunción intestinal, funcionamiento anormal de las glándulas sudoríparas y disfunción urogenital.

ENFERMEDADES  DE LOS CANALES IÓNICOS DEL CLORO (CL)

-       Síndrome de Bartter tipo III

-       Miotonía Levior (Enfermedad de John).

-       Miotonía generalizada (Enfermedad de Becker).

-       Miotonía congénita (Enfermedad de Thompsen).

ENFERMEDADES  DE LOS CANALES IÓNICOS DEL SODIO (NA)

-       Parálisis hipercaliémica/paramiotonía

-       Miotonía permanente/fluctuante

-       Parálisis hipopotasémica

-       Paramiotonía congénita

ENFERMEDADES  DE LOS CANALES IÓNICOS DEL CALCIO (CA)

-       Aldosteronismo primario

-       Parálisis periódica hipocaliémica

-       Hipertermia maligna

-       Parálisis periódica hipopotasémica familiar

ENFERMEDADES  DE LOS CANALES IÓNICOS DEL POTASIO (K)

-       Sordera congénita bilateral

-       Síndrome de Jervell/Lange

-       Síndrome de Romano Ward

-       Convulsiones neonatales benignas

ALTERACIONES EN LAS ENZIMAS DE LA MENBRANA

GALACTOSEMIA

La galactosemia es una rara enfermedad hereditaria debida al déficit de una enzima, la galactosa-1-fosfato transferasa (GALT), implicada en el metabolismo de la lactosa. Si no se trata adecuadamente, la acumulación de galactosa produce una serie de síntomas como son hepatomegalia, insuficiencia renal, retraso mental y del crecimiento, cataratas y, en las mujeres fallo ovárico prematuro.

La galactosa-1-fosfato transferasa es una enzima polimórfica, codificada por el gen GALT situado en el locus 9p13, por lo que la enfermedad muestra una gran heterogeneidad alélica. Se conoce un gran número de mutaciones, con diferentes repercusiones clínicas que van desde la casi normalidad en la variante denominada galactosemia Duarte, al grave síntoma de galatosemia en las variantes clásicas de Indiana o de Rennes. Las mutaciones más frecuentes son las Q188R (sustitución de un residuo de arginina por glutamina en 188) y la K285N (sustitución de lisina por glicina en 285) que se estima suponen el 60-70% de todas las mutaciones

ENFERMEDAD DE WILSON:

La enfermedad de Wilson o degeneración hepato-lenticular es consecuencia de una alteración congénita  del metabolismo del cobre (es decir, el defecto bioquímico de la enfermedad de Wilson está presente desde el nacimiento) que cursa con una disminución de su excreción biliar y origina una acumulación progresiva de este metal en prácticamente todos los tejidos del organismo, especialmente en el hígado, el cerebro,  la cornea y los riñones. Esta producida por Mutaciones en el gen codificante de una ATPasa dependiente de cobre.

La Enfermedad de Wilson está claramente causada por la toxicidad del cobre, este metal es un potente tóxico celular cuando está libre, es decir, en forma iónica, por lo que las células se defienden neutralizándolo mediante su unión a proteínas y otros ligandos intracelulares de metales pesados. Cuando el depósito del metal es excesivo, los mecanismos de defensa fracasan y se produce daño tisular. La evolución de este daño, sin tratamiento adecuado, es progresiva, irreversible y fatal.

ENFERMEDADES EN ALMACENAMIENTO LISOSOMAL:

En caso de una deficiencia hereditaria de una enzima lisosomal funcional, el catabolismo de su sustrato queda incompleto, dando lugar a la acumulación del metabolito insoluble parcialmente degradado dentro de los lisosomas. Rellenas con macromoléculas incompletamente digeridas, estas organelas aumentan de tamaño y se vuelven lo bastante numerosas como para interferir con las funciones celulares normales. algunas de estas enfermedades son:

·         Esfingolipidosis. Son enfermedades causadas por la disfunción de alguno de los enzimas de la ruta de degradación de los esfingolípidos. Dado que los esfingolípidos abundan en el cerebro, varias de estas enfermedades cursan conretraso mental severo y muerte prematura; entre ellas hay que destacar laenfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Niemann-Pick, la enfermedad de Krabbe, la fucosidosis, etc.

·         Carencia de lipasa ácida. La lipasa ácida es una enzima fundamental en el metabolismo de los triglicéridos y del colesterol, que se acumulan en los tejidos. La disfunción de esta enzima provoca dos enferemedades, la enfermedad de almacenamiento de ésteres de colesterol, en que la enzima presenta muy poca actividad, y la enfermedad de Wolman, en que la enzima es totalmente inactiva.

OTRAS ALTERACIONES DE LA MEMBRANA

Existe un gran número de alteraciones morfológicas de la membrana producida por causa o mecanismos desconocidos: pueden ser prolongaciones o evaginaciones citoplasmáticas, vesiculaciones membranosas que son reservorio del material anormal almacenado, en los tejidos isquémicos pueden observarse células con enrollamientos espirales en la membrana, la desaparición de las microvellosidades en la mucosa del intestino con lesiones por mala absorción, aparición de seudomicrovellosidades en el epitelio del túbulo renal, la alteración de los complejos de unión celular en tumores, entre otros.