Vías de transducción de señales.

La transducción de señales a nivel celular se refiere al movimiento de señales desde fuera de la célula a su interior. El movimiento de señales puede ser simple, como el asociado a las moléculas del receptor de la acetilcolina: receptores que se constituyen en canales los cuales, luego de su interacción con el ligando, permiten que las señales pasen bajo la forma movimiento de iones al interior de la célula. Este movimiento de iones da lugar a cambios en el potencial eléctrico de las células que, a su vez, propaga la señal a lo largo de ésta. Una transducción de señal más compleja involucra el acoplamiento del ligando y su receptor a muchos eventos intracelulares. Estos eventos incluyen fosforilaciones por cinasas de tirosina y/o cinasas de serina/ treonina. Las fosforilaciones de las proteínas cambian sus actividades enzimáticas y las conformaciones de las proteínas. El resultado eventual es una alteración en actividad celular y cambia en el programa de los genes que se expresan dentro de las células.

Receptores con Actividad de Cinasa de Tirosina (RTKs)
La tirosina quinasa de la familia del receptor (RTK) de transmembrana proteínas de unión al ligando se compone de 59 miembros en el genoma humano. Cada uno de los RTK exhiben similares estructural y funcional características. La mayoría de las RTK son monómeros, y su estructura de dominio incluye una unión a ligando extracelular dominio, un dominio transmembrana y una intracelular dominio que posee la actividad de la tirosina quinasa. La insulina y la insulina receptores de factores de crecimiento son los más complejos en la familia RTK ser disulfuro heterotetrámeros vinculado.

Las secuencias de aminoácidos de la dominios de tirosina quinasa de RTK están altamente conservadas con los de AMPc dependiente de la proteína quinasa (PKA) dentro de la unión de ATP y sustrato regiones de unión. Algunos RTK tienen una inserción de aminoácidos no-quinasa de dominio en el dominio quinasa denomina la inserción de quinasa. Proteínas RTK se clasifican en familias basadas en características estructurales en sus porciones extracelulares (así como la presencia o ausencia de un inserto de quinasa) que incluyen la dominios ricos en cisteína, dominios de tipo inmunoglobulina, dominios ricos en leucina, Dominios Kringle, dominios cadherina, fibronectina tipo III se repite, discoidina I-igual que los dominios, dominios ácidos, y dominios similares a EGF. Sobre la base de la presencia de estos diversos dominios extracelulares de los RTK han sido sub-dividir en por lo menos 20 familias diferentes. Receptores-No Tirosina Cinasas (PTK) Existen numerosas proteínas PTKs intracelulares que son responsables de fosforilar una variedad de proteínas intracelulares en sus residuos de la tirosina después de la activación las señales celulares de proliferación y crecimiento. Ahora se reconoce dos familias distintas de PTKs. La familia arquetipo de las PTK se relaciona con la proteína de SRC. La proteína de SRC es una tirosina cinasa que fue primero identificada como la proteína de transformación en el sarcoma virus Rous. Posteriormente, se identifico un homólogo celular. Numerosos proto-oncogenes fueron identificados como proteínas de transformación que eran parte de retrovirus. La segunda familia se relaciona con la cinasa de Janus (JAK). La mayoría de las proteínas de ambas familias PTKs están asociadas a receptores celulares que carecen la actividad enzimática en si mismos. Esta clase de receptores incluye todos los receptores de las citocinas (e.g. el receptor de la interleucina-2 (IL-2)) así como las glicoproteínas de la superficie de la célula como CD4 y CD8 de las células de T y el mismo receptor de antígenos de las célula T (TCR). Este modo de acoplamiento entre receptores y PTKs intracelulares sugiere una forma de fraccionamiento de los RTK. Otro ejemplo de receptor-señalización por medio de interacción proteica es el receptor de la insulina (IR). Este receptor tiene actividad intrínseca de cinasa de tirosina pero no interactúa directamente luego de su auto fosforilación con proteínas enzimaticamente activas que contienen dominios (ge. PI-3K o PLC-γ). En su lugar, el substrato principal del IR es una proteína llamada IRS-1. La IRS-1 contiene varios motivos que se asemejan a sitios SH2 de la subunidad catalítica de la PI-3K. Estos dominios permiten que se formen complejos entre IRS-1 y PI-3K. Este modelo sugiere que la IRS-1 actúa como una proteína de adaptación para juntar al IR a proteínas de señalización que contienen SH2. Se han identificado proteínas adaptadoras adicionales, la más común es la proteína denominada proteína ligadora del receptor del factor de crecimiento 2, GRB2. Un ejemplo de una alteración en la actividad de un receptor en respuesta a la asociación con una PTK intracelular es el receptor nicotínico de la acetilcolina (AChR). Estos receptores están hechos de un canal del ion que consiste en cuatro subunidades distintas (α, β, γ, y δ). Las subunidades β, el γ, y del δ son fosforiladas en tirosina en respuesta a la estimulación por la acetilcolina lo que lleva a un aumento en el índice de desensibilización a la acetilcolina por parte del receptor.

Receptores con Actividad de Cinasa de Serina/Treonina (RSTKs) Los receptores de la superfamilia de TGF-β tienen actividad de cinasa de serina/treonina. Hay más de 30 proteínas de múltiples funciones de la superfamilia de TGF-β que también incluye los activinas, inhibinas y las proteínas morfogenéticas del hueso (BMPs). Esta superfamilia de proteínas puede inducir y/o inhibir la proliferación o diferenciación celular y regular la migración y la adherencia de varios tipos de células. Las vías de señalización utilizados por el TGF-β, activina y receptores BMP son diferentes a las vías de los receptores con actividad intrínseca de la tirosincinasa o de las vías asociadas con las tirosincinasas intracelulares.

Por lo menos 17 RSTKs se han aislado y pueden dividirse en 2 subfamilias identificadas como receptores tipo I y tipo II. Los ligandos primero se unen a los receptores tipo II que entonces llevan a la interacción con los receptores tipo I. Cuando se forma el complejo entre el ligando y las 2 formas del receptor, el receptor tipo II fosforila al receptor tipo I lo que lleva a la iniciación de la cascada señalización intracelular. Un efecto predominante del TGF-β es regulación de la progresión durante el ciclo celular. Una proteína nuclear implicada en las respuestas de células al TGF-β es el proto-oncogen, MYC que afecta directamente la expresión de genes que tienen elementos que se unen a MYC. Las Cascadas de Quinasa MAP (MAPK) La quinasa de la familia de proteínas activada por mitógenos (siglas en Inglés: MAPK) constituye un gran familia de serina / treonina quinasas que están implicados en una amplia gama de transducción de señales cascadas. Esta gran familia de quinasas se ha organizado en cuatro MAPK distinta cascadas denominan de acuerdo con el componente que MAPK es la enzima central de cada una de las cascadas. Estos cuatro cascadas MAPK son la señal extracelular quinasa regulada 1/2 (siglas en Inglés: ERK1/2), c-Jun N-terminal quinasa (JNK), p38, y ERK5 cascadas. Cada uno de estos cuatro cascadas es a su vez consta de un componente de núcleo que consta de tres niveles de las proteínas quinasas MAPK denominan, MAPKK, y MAP3K (MAPKKK). En varios casos, la cascada contiene dos niveles adicionales consistentes de un MAP4K aguas arriba y aguas abajo una MAPKAPK (MAP quinasa quinasa activada; MAPKAPK). Transducción de señal desencadenada por cada una cascada implica la fosforilación y la activación secuencial de los componentes en los niveles subsiguientes. Las MAPK cascadas de transducción de señales implican la coordinación de una variedad de extracelular señales que se inician para controlar diversos procesos celulares tales como la proliferación, diferenciación, supervivencia, desarrollo, respuesta de estrés, y la apoptosis. La ERK1/2 en cascada desempeña principalmente un papel en la proliferación y la diferenciación, Sin embargo , hay situaciones en las que esta cascada participa en respuesta a el estrés y la apoptosis. El JNK y p38 cascadas se activan principalmente en respuesta al estrés celular, aunque se sabe que JNK mediar en la proliferación en ciertas condiciones. Como resultado, los componentes de MAPK las cascadas de JNK y p38 se denominan proteínas quinasas activadas por estrés (SAPK). La cascada ERK5 responde a tanto señales mitogénicas y señales de estrés celular . De importancia clínica es que regulación defectuosa de la MAPK cascadas a menudo conduce a enfermedades tales como el cáncer y la diabetes. La totalidad de los sistemas de MAPK implica casi el 70 individuo genes que, debido a eventos de empalme alternativos, genera una gran complejidad sistema de moléculas de señalización que incluye más de 200 proteínas. Las cascadas de señalización de MAPK más a menudo se inician por la activación mediada por el receptor de miembros de la familia pequeña proteína G monomérica (ver siguiente sección), como Ras, Rac y Rho. en Además, las cascadas de MAPK pueden activar componentes de nivel superior a través de su interacciones con proteínas adaptadoras. Las señales iniciales se propagan entonces a las proteínas aguas abajo de los tres a cinco niveles de las cuatro cascadas MAPK. Las quinasas fosforilan en cada nivel y activar las quinasas situadas en los próximos estrato corriente abajo. Este proceso se repite desde nivel a nivel que permite la transmisión rápida y regulada de iniciar la señal original. Como se indicó anteriormente, las MAPK, y MAPKK Niveles MAP3K son componentes fundamentales de todas las cascadas de MAPK. La corriente arriba (MAP4K) o aguas abajo (MAPKAPK) niveles no siempre son necesarios para la señalización a través de las cascadas de MAPK.

• La cascada MAPK p38 es principalmente funcional cuando las células responden a diversos estímulos de estrés, pero también se conoce a participar en la respuesta inmune y la inflamación. La activación de la p38 MAPK en cascada se produce en respuesta a diversos factores de estrés así como ligandos que activan los GPCR, las RTK, y los receptores relacionados con la apoptosis. Además a la activación mediada por el receptor de la cascada MAPK p38, tensiones físicas tales como choque osmótico o choque térmico, activar fuertemente la cascada a través de los receptores independientes de procesos que incluye los cambios en la fluidez de la membrana . Las señales que inducen primarios se transmiten entonces a monomérica proteínas G, de manera similar al proceso similar de la cascada de ERK, sino que involucra otros miembros de la familia monomérica de la proteína G, como Rac. Los pasos posteriores en la cascada MAPK p38 implica la activación de cualquiera de los niveles MAP4K o directamente el nivel de MAP3K. Al menos 20 distintas codificación de los genes de quinasa son conocidos para expresar quinasas que participan en el nivel de la MAP3K p38 MAPK en cascada. Además, muchos de estos genes quinasa expresan múltiples variantes de empalme dando lugar a aún más complejidad al nivel MAP3K. Los componentes MAP3K en la p38 MAPK cascada son muchas de las mismas quinasas en la cascada de JNK. El siguiente nivel de la p38 MAPK cascada se compone de productos de cuatro genes MAPKs, incluyendo p38 (SAPK2a) p38β (SAPK2b), p38γ, y p38δ. Debido a corte y empalme alternativo, estos cuatro los genes p38 generar al menos 10 isoformas. La caracterización de estas diversas isoformas de p38, basado sobre su sensibilidad diferencial a varios inhibidores y sus secuencias únicas, les permite subdividirse en dos grupos, p38α/p38β y p38γ/p38δ. Después de la activación de las quinasas p38 y luego transmitir sus señales de activación a la MAPKAPK tier componentes MAPKAPK2, MAPKAPK3, MNK1/2, MSK1/2, y MK5/PARK. Alternativamente , p38 quinasas activadas fosforilan reguladora moléculas como PLA2, factores de transcripción como ATF2, ELK1, CHOP, MEF2C y varias proteínas de choque térmico. Las quinasas p38 pueden someterse a la redistribución bidireccional entre el núcleo y el citosol a su activación. Similar a los procesos por los cuales la ERK cascada MAPKAPKs activados pueden fosforilar quinasas adicionales tales como STK11, también lo puede el MAPKAPKs p38 activadas.
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• La Cascada de JNK

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  Al igual que la p38 MAPK en cascada, la cascada de JNK desempeña un papel importante en la respuesta a estrés celular mediante la inducción de la apoptosis. Dadas las similitudes en la activación desencadena entre la JNK y las cascadas p38, es evidente que la cascada de JNK es sensible a la la activación de la receptores relacionados con tensión/apoptosis, los GPCR, las RTK, y independiente del receptor tensiones físicas. Después de la activación de las quinasas JNK que transmiten sus señales al adaptador que a su vez activan las quinasas en el nivel MAP4K, y en ocasiones el nivel MAP3K, de la cascada de JNK. Un esquema de la activación adicional de la cascada de JNK implica una red de proteínas que interactúan ya sea que induce cambios en la actividad de proteínas adaptadoras , tales como los miembros de la familia TRAF (TNF receptor del factor asociado), o la activación de proteínas G monoméricas como Rac. Ambos de estos procesos de activación a continuación, transmite la señal mediante la activación de quinasas nivel MAP4K, oa veces directamente la activación de quinasas MAP3K nivel. Las quinasas en el nivel de MAP4K de la cascada de JNK incluye MAP4K2 (también llamado centro germinal quinasa, GCK), MAP4K3 (también llamado centro germinal como quinasa, GLK), MAP4K1 (también llamado hematopoyéticas progenitoras quinasa 1, HPK1), y otras 20 como estériles (Ste20-like) quinasas. Cada uno de estos puede, a su vez fosforilan y activan las quinasas en el nivel de MAP3K. La mayoría de las quinasas MAP3K nivel de la cascada de JNK son los mismos que los de la p38 MAPK en cascada. Sin embargo, varios otros MAP3K nivel quinasa son exclusivos de la cascada de JNK como ASK2, LZK1, MLK1y MEKK4. Después de la activación de las quinasas MAP3K la señal se transmite al quinasas en el nivel MAPKK que son principalmente MKK4 y MKK7 pero puede incluir también MKK3/6. Las principales proteínas de terminales de la cascada de JNK son las proteínas JNK sí mismos. Un total de diez proteínas JNK se traducen a partir de tres genes diferentes JNK que se someten a corte y empalme alternativo. Todos estos proteínas son bien 46kDa o 52 - 54kDa donde los JNK p46 más pequeñas se denominan JNK1α1, JNK1β1, JNK2α1, JNK2β1, y JNK3α1. Las proteínas p54 JNK son denominado JNK1α2, JNK1β2, JNK2α2, JNK2β2 y JNK3α2. La cascada de JNK es un importante regulador de la transcripción e implica la migración de las proteínas JNK al núcleo donde interactúan con y activan las metas de factores de transcripción como c-Jun, ATF2, y ELK1.

• La Cascada de ERK5
• La cuarta cascada de MAPK es la cascada de ERK5. Esta cascada es el menos estudiado de los cuatro. La cascada ERK5 se identificó originalmente como ser activado en respuesta a estímulos de estrés, tales como el estrés oxidativo y la hiperosmolaridad, pero posteriormente se demostró que también ser activado mitógenos. La activación de esta cascada puede incluir proteína Y-quinasas que transmiten sus señales a las proteínas adaptadoras Lad1 o WNK1 (proteína quinasa, leucina deficiente 1). Estas proteínas adaptadoras parecen jugar el papel del MAP4K nivel en esta cascada. Estos adaptadores a continuación, activan las quinasas MAP3K MEKK2/3, así como ZAK y TPL2. Las quinasas MAP3K nivel de la cascada de ERK5 entonces fosforilan y activan la dos empalmados alternativamente isoformas MAPKK MEK5a y MEK5b. Los MEK5s a continuación, y fosforilan activar el MAPK, ERK5. ERK5 se pueden localizar en el citoplasma y ser trasladadas a la núcleo tras la estimulación. Sin embargo, en algunas células MEK5 reside en el núcleo donde se es activado por MEK5 nuclear. Varios factores de transcripción, tales como FOS, MYC, MEF2 y miembros de la familia, son objetivos para ERK5 activado. Además, activado ERK5 puede fosforilar el suero y quinasa activado por glucocorticoides (siglas en Inglés: SGK), que puede servir como un MAPKAPK de ERK5 cascada. Steam a este cascada es el hecho de que ERK5 puede influir en la transcripción a través de ya sea proteína-proteína directa interacciones o a través de su actividad intrínseca transcripcional. Por lo tanto, ERK5 es un único proteína de doble actividad que, a diferencia de otras MAPKs, cataliza dos actividades independientes.
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  Reglamento MAPK
• Reglamento y la especificidad de las cuatro cascadas de MAPK es complejo dado que los sitios de fosforilación de consenso y los dominios de interacción proteína-proteína son compartidos por todas las MAPKs. Agregando a esta complejidad reguladora es el hecho de que el MAPKs inducen la fosforilación de un gran número de proteínas. En efecto, ERK1/2 se ha demostrado que tener por lo menos 160 diferentes sustratos y el número de sustratos para p38 y JNK quinasas es probable que sea igualmente alta. Agregando a la complejidad de reglamentación es el hecho de que las cascadas de MAPK distintas proteínas que utilizan son compartidas entre los niveles de las cuatro cascadas MAP4K y MAP3K. Cinco mecanismos para Se han propuesto determinación de la MAPK especificidad. Estos incluyen la fuerza y la vía específica duración de las señales, la interacción con diversas proteínas de andamiaje que controlan la localización de quinasas MAPK a componentes y sustratos de la cascada de interacciones entre distintos; las diversas cascadas MAPK o interacciones con otras vías de señalización; compartimentación de los componentes y sus objetivos a orgánulos subcelulares de las regiones; la presencia de múltiples componentes con especificidades distintas en cada nivel de una cascada dado.
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  G-Proteínas
• Proteínas G son llamados así porque sus actividades están reguladas por la unión e hidrolizar GTP. Cuando una proteína G se une a GTP que se encuentra en el activo ("on") Estado y cuando el GTP se hidroliza en el PIB de la proteína se encuentra en la inactiva ("off") del estado. El G-proteínas poseen actividad intrínseca GTPasa que es regulado en conjunción con la interacción con los asociados a la membrana de la señal receptores de transducción (denominado G-receptores acoplados a proteínas, GPCR; ver a continuación sección) o con proteínas efectoras intracelulares. Hay dos clases principales de G-proteína: las que se componen de tres subunidades distintas (α, β y γ) y la clase de monómero que se relacionan con el Ras miembro arquetípico (originalmente identificado como un oncogén que causa sarcomas en ratas). Esta última clase de G-proteína es también conocida como la superfamilia Ras o la familia de GTPasas pequeñas de proteínas G. La estructura y función de las proteínas G monoméricas es similar a la de la α-subunidad de la trimérica G-proteínas.
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  Todos los conocidos receptores de superficie celular que son de la clase acoplados a proteínas G del receptor interactuar con proteínas G trimérica. El α-subunidad de la clase de trimérica G-proteínas es responsable de la unión de GDP / GTP. cuando Proteínas G se activan los receptores o proteínas efectoras intracelulares hay es un intercambio de GDP por GTP encender el G-proteína que le permite transmitir la señal de activación original para abajo proteínas efectoras. En el clase trimérica de la proteína G cuando se asocia la activación del receptor estimula la GDP por GTP de cambio en la α-subunidad disocia el complejo de proteínas en α por separado y αγ activa complejos. El complejo βγ liberado y activado sirve como un sitio de atraque para la interacción con los efectores de la señal transducción de cascada. Una vez que la α-subunidad hidroliza el GTP unido al GDP re-asocia con el complejo βγ poniendo así fin a su actividad.
• Fosfolípidos y Fosfolipasas en las Señales de Transducción Las fosfolipasas y fosfolípidos son involucrado en los procesos de la transmisión de señales inducidas por ligando-receptor desde la membrana plasmática de las proteínas intracelulares. Los lugares en los que el varias fosfolipasas hidrolizan fosfolípidos se muestra en la figura en la página de la Síntesis Äcidos Grasos, Triglicéridos, y de Fosfolípidos. Las principales enzimas cuyas actividades se modulan como consecuencia de la activación del receptor de membrana plasmática son la miembros de la familia de la fosfolipasa C (PLC) (ver más abajo). Una vez que una enzima PLC se activa una cadena de acontecimientos que conduce a la posterior activación de la quinasa, PKC. PKC es máximamente activo en la presencia de iones de calcio y DAG. La activación de PLC resultados en la hidrólisis de los fosfolípidos de membrana, principalmente fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) que conduce a un aumento de la DAG e inositol intracelular trifosfato (IP 3). La IP3 liberado interactúa con receptores de membrana intracelular que conduce a un aumento de la liberación de almacenado iones de calcio. En conjunto, el aumento de la DAG e intracelular de iones de calcio libre concentraciones conducen a una mayor actividad de la PKC.
• Las Fosfatasas en las Señales de Transducción
• Vínculos sustanciales evidencias tanto tirosina y serina / treonina fosforilación con el crecimiento celular aumentado, proliferación y diferenciación. La eliminación de los fosfatos incorporados debe ser un acontecimiento necesario para apagar las señales de proliferación. Este sugiere que las fosfatasas pueden funcionar como anti-oncogenes o supresores de crecimiento genes. La pérdida de una fosfatasa funcionales que intervienen en la regulación del crecimiento las señales de la promoción podría llevar a la neoplasia. Sin embargo, se conocen ejemplos en donde desfosforilación es necesaria para la promoción del crecimiento celular. es particularmente cierto de las quinasas especializados que participan directamente en regulación progresión del ciclo celular. Por lo tanto, es difícil prever todas las fosfatasas como genes supresores de tumores.